統(tǒng)計學(xué)專家李衛(wèi)教授解析-如何在合規(guī)框架下加速創(chuàng)新產(chǎn)品臨床試驗

2022-12-30

2022 VINNOVA | 第七屆血管創(chuàng)新論壇

4月22日，第七屆血管創(chuàng)新論壇（VINNOVA 2022）在線上隆重召開，大會由中國研究型醫(yī)院學(xué)會血管醫(yī)學(xué)專委會、中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會血管器械分會、北京博瑞血管健康公益基金會共同主辦，數(shù)百名行業(yè)專家參與發(fā)言。

會議為臨床專家、科研院所、政策制定者、產(chǎn)業(yè)界搭建了交流平臺，共同探討血管疾病前沿技術(shù)和發(fā)展動態(tài)，為先行者提供探索的方向，通過業(yè)內(nèi)跨界交流推動我國血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展。

如何在合規(guī)框架下加速創(chuàng)新產(chǎn)品臨床試驗

奧泰康扎根創(chuàng)新醫(yī)療器械和高端醫(yī)療器械，提供臨床注冊全程解決方案。創(chuàng)新論壇中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院-李衛(wèi)教授的發(fā)言也為創(chuàng)新產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計提供了解決方案，在此，我們對李衛(wèi)教授的講解進行了拓展解析。

李衛(wèi)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師，國家心血管病中心醫(yī)學(xué)統(tǒng)計部主任，法國生物統(tǒng)計學(xué)博士，香港中文大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院客座教授，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析專業(yè)委員會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會信息化學(xué)組副組長，中國醫(yī)藥教育協(xié)會醫(yī)藥統(tǒng)計專業(yè)委員會常委，國家藥品監(jiān)督管理局藥物及醫(yī)療器械審評專家，國家科技部、國家衛(wèi)健委臨床研究審評專家，中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理學(xué)組及統(tǒng)計學(xué)組成員，國際臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組成員，主編或主譯臨床試驗統(tǒng)計方法學(xué)論著3部，在臨床研究設(shè)計及評價方面具有豐富經(jīng)驗。

如何在合規(guī)框架下加速創(chuàng)新產(chǎn)品臨床試驗-視頻

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2017年10月8日，為鼓勵藥品醫(yī)療器械科技創(chuàng)新，提高上市產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。在多方面深化了審批制度，包括改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展、加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理、提升技術(shù)支撐能力、加強組織實施等。

政策鏈接：關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見.doc

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自政策實施以來，我國心血管領(lǐng)域有多款醫(yī)療器械通過創(chuàng)新審批，為臨床帶來新選擇，包括心臟瓣膜TAVI、CT-FFR等創(chuàng)新產(chǎn)品。

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根據(jù)我國醫(yī)療器械分類，二類、三類要需要做臨床試驗，對人體具有較高風(fēng)險的第三類醫(yī)療器械進行臨床試驗，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，拿到高風(fēng)險醫(yī)療器械臨床試驗審批證明。列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》中的醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)在中國境內(nèi)進行臨床試驗，包括：
●植入式心臟節(jié)律管理設(shè)備

●植入式心室輔助系統(tǒng)

●植入式藥物輸注設(shè)備

●人工心臟瓣膜和血管內(nèi)支架、

●含活細(xì)胞的組織工程醫(yī)療產(chǎn)品

●可吸收四肢長骨內(nèi)固定植入器械

政策鏈接：需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）.doc

《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》

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2014年2月7日，為保障醫(yī)療器械的安全有效，鼓勵醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣應(yīng)用，推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展，國家藥監(jiān)局制定了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》，政策從創(chuàng)新產(chǎn)品定義、提交資料、證明性文件、等方面規(guī)定了創(chuàng)新器械審批流程和要點。

政策鏈接：創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）.docx

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通過創(chuàng)新審批后，可享有審評部門早期介入、專人負(fù)責(zé)、提供指導(dǎo)、優(yōu)先審評、加強溝通等諸多VIP待遇，為企業(yè)節(jié)約大量時間，縮短產(chǎn)品上市時間。

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李衛(wèi)教授講到，雖然是創(chuàng)新醫(yī)療器械，國家藥監(jiān)局規(guī)定也要按照醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)規(guī)定的要求去執(zhí)行，評價產(chǎn)品的安全性和有效性，創(chuàng)新政策的推出是為了加速審評過程，但不會降低審批標(biāo)準(zhǔn)。

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2018年1月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局為貫徹落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的管理，進一步提高注冊審查質(zhì)量，鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，制定了醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則。原則中闡述了臨床試驗設(shè)計的基本類型及特點、受試對象、評價指標(biāo)、比較類型和檢驗假設(shè)、樣本量估算等，為方案設(shè)計者提供依據(jù)。

政策鏈接：醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則.doc

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李衛(wèi)教授表示，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別金字塔中最高等級的I級證據(jù)顯示，基于良好設(shè)計的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）最能夠評價器械的安全性和有效性。

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李衛(wèi)教授總結(jié)到，以上市注冊為目的的創(chuàng)新型醫(yī)療器械臨床試驗需在符合倫理和臨床可行的情況下，應(yīng)進行最高循證等級的前瞻性、隨機對照研究。

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李衛(wèi)教授講到，美國FDA針對全新的心血管長期植入器械，也要做前瞻性、隨機對照臨床試驗。創(chuàng)新產(chǎn)品無同類產(chǎn)品可對照，可與常規(guī)的藥物/手術(shù)治療比較的優(yōu)效性設(shè)計，也就是最小負(fù)擔(dān)原則。

拓展學(xué)習(xí)：

●定義：

最小負(fù)擔(dān)原則，即“用最少量的必要信息，在適當(dāng)?shù)臅r間，以最有效的方式，恰當(dāng)?shù)亟鉀Q相關(guān)監(jiān)管問題或事項”。最小負(fù)擔(dān)原則適用于所有醫(yī)療器械及其全生命周期。

●主要內(nèi)容：

①審評機構(gòu)要求提供必要的最少信息，以充分解決當(dāng)前的審評問題；

②企業(yè)在提交注冊申報資料時，應(yīng)保證審評機構(gòu)負(fù)擔(dān)最小；

③采用最有效的方法解決問題，如充分的溝通交流，或者制定補正通知書的指導(dǎo)原則，提出補正通知書的要素“證據(jù)、差距、原因、期望”，清晰、簡明地傳達(dá)審評要求、期望、過程、政策和決定以及背后的基本原理；

④在合適的時機提出合適的信息要求，如在合適和可行的情況下利用真實世界數(shù)據(jù)減少對臨床數(shù)據(jù)的要求；

⑤與技術(shù)相適應(yīng)并充分考慮特殊的產(chǎn)品創(chuàng)新周期、證據(jù)需求及患者需求；

⑥在合理和可行的前提下利用和參考其他國家和地區(qū)的數(shù)據(jù)和監(jiān)管部門決策；

⑦在實現(xiàn)國際醫(yī)療器械監(jiān)管趨同和協(xié)調(diào)統(tǒng)一中應(yīng)用最小負(fù)擔(dān)原則，如認(rèn)可和使用國際和其他標(biāo)準(zhǔn)組織發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)。

●優(yōu)點

應(yīng)用最小負(fù)擔(dān)原則有利于減輕審評負(fù)擔(dān)，將有限的審評審批資源聚焦高風(fēng)險產(chǎn)品，通過最有效的方式在最恰當(dāng)?shù)臅r機，利用最少量的必要信息進行有效監(jiān)管，更好地促進最新的高質(zhì)量、安全、有效和經(jīng)濟的醫(yī)療器械快速應(yīng)用于臨床。

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很多情況下，若無同類產(chǎn)品和治療手段可做對照，單組目標(biāo)值的試驗方法不失為一種替代、妥協(xié)性的研究設(shè)計方法。

拓展學(xué)習(xí)：

隨機對照臨床試驗( randomized controlled trial， RCT)是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，藥物/醫(yī)療器械臨床研究中，尤其是提供關(guān)鍵證據(jù)的臨床研究中一般均采用

ＲCT。在極少數(shù)的醫(yī)療器械臨床試驗中，如采用隨機對照試驗，會存在倫理學(xué)風(fēng)險，致使臨床操作不可行。在此情況下，單組目標(biāo) 值 ( single-arm objective per- formance criteria ，OPC) 臨床試驗不失為一種替代策略，為產(chǎn)品注冊提供關(guān)鍵證據(jù)。

文獻鏈接：單組目標(biāo)值臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)考慮.pd