關于發(fā)布醫(yī)療器械動物實驗研究和腹腔內置疝修補補片動物實驗2項技術審查指導原則的通告（2019年 第18號）

為加強醫(yī)療器械產品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》《腹腔內置疝修補補片動物實驗技術審查指導原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

　特此通告。

附件：1.醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則

    2.腹腔內置疝修補補片動物實驗技術審查指導原則

國家藥監(jiān)局

2019年4月18日

附件1 

醫(yī)療器械動物實驗研究

技術審查指導原則第一部分：決策原則

一、前言

醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物實驗是重要手段之一，其屬于產品設計開發(fā)中的重要研究，可為產品設計定型提供相應的證據(jù)支持；若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。

但并不是所有醫(yī)療器械均需要通過動物實驗驗證產品安全性和有效性。為了對開展動物實驗的必要性判定提供指導，特制訂本原則。

本原則為醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則系列中的第一部分，為判定是否開展醫(yī)療器械動物實驗的決策原則，關于動物實驗設計等其他方面的內容請參見其他部分指導原則。

本原則是供申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供充分的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本原則。

本原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本原則相關內容也將進行適時地調整。

二、適用范圍

本原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動物上進行在體實驗，不包括在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

以下情況可參考本原則：

（一）醫(yī)療器械申請人在設計開發(fā)階段確定是否需要開展動物實驗時；

（二）醫(yī)療器械監(jiān)管機構在技術審評環(huán)節(jié)評價開展動物實驗的必要性時。

本原則不替代GB/T 16886系列標準等醫(yī)療器械生物學評價相關的技術文件。如通過動物實驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學評價相關技術文件。

如有針對特定產品的指導原則發(fā)布，則遵循相應產品的指導原則。

本原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查時，可參考本原則中適用部分以評估臨床前動物實驗的必要性。

三、基本決策原則

在醫(yī)療器械設計開發(fā)階段，決策是否開展動物實驗時，建議考慮動物福利倫理原則及風險管理原則。

（一）動物福利倫理原則

申請人需遵循動物實驗的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）”原則，即3R原則。

申請人在決策是否開展動物實驗前，需要特別考慮動物福利倫理，充分開展實驗室研究，不宜采用動物實驗替代實驗室研究。

若有經過確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動物實驗。

申請人宜充分利用已有的信息獲取產品安全性、有效性和可行性的相關證據(jù)，如可利用已有的同類產品動物實驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產品進行性能比對等方式驗證產品的安全性、有效性和可行性。若相關證據(jù)充分，可免于動物實驗。

（二）風險管理原則

申請人在醫(yī)療器械設計開發(fā)時應進行充分的風險管理活動。風險控制作為風險管理的重要部分，是將風險降低并維持在規(guī)定水平的過程。實施每一項風險控制措施后應對其有效性予以驗證（其中包括確認活動）。實驗室研究或動物實驗等均是驗證風險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究（如實驗室研究等）對已識別風險的控制措施有效性進行驗證，只有在實驗室研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步驗證。動物實驗資料可作為風險/受益分析時的支持性資料。

如需通過動物實驗進行風險控制措施有效性的驗證，則結合動物實驗目的，一般從可行性、有效性、安全性三方面進行考慮：

1. 可行性

可行性研究是指產品設計開發(fā)階段進行的，對產品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進行確認/驗證，或識別新的非預期風險的研究，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、經導管瓣膜置換裝置的設計可行性、迭代設計更新的驗證等。

2. 有效性

盡管動物與人體之間，在部分醫(yī)療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設計合理的動物實驗可支持產品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復材料引導組織重建的有效性評價，多孔涂層關節(jié)類產品或3D打印多孔結構產品的骨結合效果評價等。

3. 安全性

申請人采取風險控制措施后，部分產品安全性可適當采用動物實驗研究進行評價，如含藥醫(yī)療器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學等方式的毒理學評價、產品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關并發(fā)癥的評價等。

實驗目的有時是不能嚴格劃分界限的，因此一項動物實驗可能同時對產品的可行性、有效性、安全性進行評價。

若產品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術操作）、預期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對產品創(chuàng)新點相關風險進行評估，并考慮通過動物實驗對風險控制措施的有效性進行驗證。

申請人可參考以下決策流程圖進行是否開展動物實驗的決策。

圖1 決策開展動物實驗的流程圖

四、是否開展動物實驗的決策案例

附頁列出了部分可能需要開展動物實驗的產品示例，需要注意的是，在不同的具體情形下，根據(jù)決策原則對于同樣的產品可能將得出不同的判定結果；另外，對于表中未列的醫(yī)療器械產品，在某些具體情形下也可能需要開展動物實驗。建議申請人根據(jù)產品實際情況參照決策流程圖予以判定。

為便于理解決策原則，本章節(jié)列舉了以下實際案例。相關案例僅針對特定產品在具體情形下的決策判定，例如同一申請人在前代植入式心臟起搏器基礎上對產品功能的改進或更新，再例如采用新材料制造的腸道吻合器等。

（一）多孔涂層生物型髖關節(jié)假體

多孔涂層生物型髖關節(jié)假體的主要風險包括產品骨結合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過動物實驗可評價涂層的骨結合效果。如果通過涂層的成分表征、形貌及體視學數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價（涂層與基體結合強度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產品的涂層具有等同性，則無需通過動物實驗來評估多孔涂層的骨結合效果和涂層的穩(wěn)定性。

（二）心電圖機

心電圖機的主要風險之一是工作數(shù)據(jù)的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診斷的不準確性。可進行實驗室研究，通過心電圖標準數(shù)據(jù)庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫來確認公開形態(tài)解釋的準確性和公開節(jié)律診斷的準確性，無需開展動物實驗。

（三）注射用交聯(lián)透明質酸鈉凝膠

交聯(lián)透明質酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達到6個月。鑒于通過動物實驗無法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動物實驗數(shù)據(jù)支持該類產品的有效性，建議在人體臨床評價資料中關注產品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS）較術前的改善程度等療效評價指標。

（四）可吸收生物疝修補補片

本案例提及的可吸收生物疝修補補片用于修復腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質的微觀結構。產品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進行修補。

1. 該類產品最主要的風險之一在于疝或腹壁缺損的復發(fā)，宜采取一系列風險控制措施確保產品組織重建的有效性，以降低疝復發(fā)的風險。對于該類產品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證疝復發(fā)風險相關控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學等動物實驗數(shù)據(jù)驗證組織重建效果。

2. 申請人在開展動物實驗前可收集已有同類產品的動物實驗資料或文獻數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報產品組織重建效果的評價，如現(xiàn)有資料充分則無需開展動物實驗。

（五）體外除顫產品

體外除顫產品供不同的使用者和操作者在不同的預期使用環(huán)境下進行體外電復律治療。

對于該類產品，常規(guī)的實驗室研究并不能驗證體外電復律技術風險相關控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展實驗獲得除顫研究數(shù)據(jù)進行驗證。

（六）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產品通過摩擦產生的熱量導致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

1. 該產品主要風險包括產品設計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實驗室研究無法充分驗證這些風險的控制措施是否有效,需要通過急性動物實驗觀察產品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實驗觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進而驗證風險控制措施的有效性。

2. 若申請的產品包含多個類似設計的刀頭，可在開展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選出性能最差的刀頭開展動物實驗，以起到減免部分動物實驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物實驗。

（七）植入式心臟起搏器

1. 植入式心臟起搏器屬于高風險植入器械，開展動物實驗可以為產品設計定型提供相應的證據(jù)支持。若同一申請人在前代產品基礎上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產品已驗證的內容無需開展動物實驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應的動物實驗。

2. 患者在植入心臟起搏器后一般不能進行核磁共振檢查（MRI），如果申請人設計開發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評估MRI環(huán)境對產品安全性及有效性帶來的影響，進行MRI兼容性相關研究。MRI兼容性研究通常需要應用動物進行計算機建模驗證MRI兼容的安全性與有效性，當驗證過計算機建模的準確性后，對于同一申請人其他植入式心臟起搏器產品的MRI兼容性研究，可以不再重復進行動物實驗。

3. 無導線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結構設計、手術操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導線，申請人宜針對創(chuàng)新點相關風險進行評估，并對風險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人宜對無導線起搏器開展動物試驗，驗證產品安全性、有效性及可行性。

（八）藥物洗脫支架

1. 盡管藥物洗脫支架產品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應用歷史，但在器械中應用與其單獨作為藥品應用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學研究資料并不足以支持其安全性，宜進一步通過動物實驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學安全性研究，獲取必要的組織病理學數(shù)據(jù)等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物實驗研究結合已有的文獻數(shù)據(jù)資料來確認藥物劑量密度及安全范圍。

2.對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物實驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產品信息、文獻數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫信息、監(jiān)管機構備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產品重新開展降解性能的動物實驗。

（九）骨內固定用可降解金屬螺釘

骨內固定用可降解金屬螺釘，該類產品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術取出。

該類產品主要風險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內固定過早失效，以及降解產物對機體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證失效風險相關控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產品在適宜的動物體內的降解性能和產品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學評價、周圍骨組織分析等。

（十）吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

1.用于實質臟器或血管切割/吻合的吻合器類產品，因常規(guī)的實驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物實驗。

2.對于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產品，若產品性能、吻合釘材質等與已上市產品存在差異性，僅依靠常規(guī)的實驗室研究和現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以評價產品安全性和有效性，宜開展動物實驗。另外，通過動物實驗可確定產品臨床相關參數(shù)（如組織厚度等），預測產品在人體中使用時可能出現(xiàn)的安全性問題。

（十一）可吸收外科防粘連產品

對于可吸收外科防粘連產品，應實現(xiàn)產品預期的防粘連功能。該功能宜在適當?shù)幕铙w動物模型上進行研究。動物實驗中宜盡可能地體現(xiàn)手術方法、特定手術部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應用時的產品使用方法，并觀察產品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物實驗也可以更好地為臨床研究方案設計提供參考。

五、參考資料

[1] General Considerations for Animal Studies for MedicalDevices （Draft Guidance）

[2] EFS Guidance: InvestigationalDevice Exemptions （IDEs） for Early Feasibility Medical Device Clinical studies, IncludingCertain First in Human （FIH） Studies

[3] Recommended Content and Format of Test Reports forComplete Non-Clinical Bench Performance Testing in Premarket Submissions （Draft Guidance）

[4]《超聲軟組織切割止血系統(tǒng)技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第37號）

[5]《腔鏡用吻合器產品注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第44號）

[6]《腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第7號）

[7]《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第21號）

[8]《體外除顫產品注冊技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第6號）

[9]《腹腔內置疝修補補片動物實驗技術審查指導原則》

[10]《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第14號）

[11]《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批技術審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第40號）

[12]YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

[13]ISO 14971:2007 Medical devices—Application of riskmanagement to medical devices

[14] “Non-Animal Approaches - The Way Forward”, EuropeanCommission Scientific Conference summary report, Mark Cronin, March 2017

[15] Directive 2010/63/EU of The European Parliament Andof The Council on the protection of animals used for scientific purposes

六、編寫單位：

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附頁

可能開展動物實驗的產品舉例

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