本期內容信息來源于器審中心，內容總結了器械中心對企業(yè)咨詢的部分高頻問題。

一、新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊申報前進行分類界定？ 

依據《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十六條：對新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，申請人可以依照本條例有關第三類醫(yī)療器械產品注冊的規(guī)定直接申請產品注冊，也可以依據分類規(guī)則判斷產品類別并向國務院食品藥品監(jiān)督管理部門申請類別確認后，依照本條例的規(guī)定申請注冊或者進行產品備案。

二、關于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題。

1）關于入組病例要求

臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應唯一且可溯源,病例入組應涵蓋產品預期用途及干擾因素,充分考慮產品臨床使用過程中聲稱的適應癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應能夠對病例進行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。

2）關于總體樣本例數要求

臨床樣本的總體例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應能夠滿足各臨床機構分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產品的臨床性能，產品的預期用途應得到有效驗證。

3）關于聯檢產品樣本例數要求

對于多項聯檢產品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應能夠滿足每項待測物的總樣本數均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠對該項檢測進行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。

4）關于多位點基因突變檢測產品樣本例數要求

對于多位點基因突變檢測的產品，其臨床總樣本例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數均應滿足統(tǒng)計學意義，應能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應確保一定例數進行較充分的臨床性能驗證。

5）關于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免

用于罕見病檢測的體外診斷試劑產品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數應具有統(tǒng)計學意義。

6）關于臨床樣本類型的要求

樣本類型應與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數應滿足第三類產品至少為200例、第二類產品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。

三、如何統(tǒng)計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數據？

對于定量檢測產品，其臨床試驗結果應依據產品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結果是否呈顯著相關性，定量值結果是否存在顯著統(tǒng)計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

四、產品在進行化學性能研究時，某項化學性能（例如還原物質）出現異常，需如何進行評價？

當化學性能研究結果出現異常時，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫(yī)療器械的安全性。例如涂覆涂層的導管類產品，涂層材料導致還原物質測試結果異常時，建議對不涂覆涂層的產品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據，綜合評價。

五、確定有源醫(yī)療器械的使用期限應該考慮哪些因素？應提交哪些資料？

1.有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關鍵部件的使用期限、使用中的正常運行和單一故障狀態(tài)、使用頻率、使用環(huán)境（腐蝕、磨損、輻射等）、清洗/消毒/滅菌方法、部件維護維修情況、以及前期的經驗數據等。

2.申請人應提交產品預期使用期限的確定依據及驗證報告，驗證報告可提供系統(tǒng)/設備的使用期限驗證內容，或關鍵部件的使用期限驗證內容，或經驗數據等。

3.相關責任方（制造商/使用者）應在產品整個生命周期過程中通過風險分析動態(tài)評價產品的使用期限，安全性降低到風險不可接受的程度時，應停止使用。

六、可吸收止血類產品應提交何種資料證明產品的止血作用機理？

申請人應提交能夠有效證明或闡述該申報產品的止血作用原理的技術或證明性資料。申請人應詳細闡明申報產品的止血機理，描述產品如何影響止血過程，產品在止血過程中的優(yōu)勢作用，確認該止血機理結合所申報產品應用是否科學合理。對支持該止血原理的國內外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關科學文獻原文及中文翻譯件。闡明是否已有應用相同止血原理的產品在境內外上市，并研究所申報產品是否會可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關的不良反應。

七、三類X射線產品在臨床試驗時要考慮的臨床部位包括哪些？

可以參考《醫(yī)用X射線診斷設備（第三類）產品注冊技術審查指導原則》。臨床部位包括胸部、腹部、骨與軟組織；若用于造影檢查，部位應增加胃腸道、主動脈、器官臟器血管、冠狀動脈血管（若有）。產品不同臨床部位亦不同。

八、用于顱頜面內固定及修補的產品應如何劃分注冊單元？

根據產品適用范圍和結構組成的不同，可分為顱頜面接骨板系統(tǒng)、顱骨鎖、鈦網、人工顱骨假體等不同的注冊單元。根據產品組成材料（包括材料牌號）的不同，可分為TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、TC20鈦合金、TA2純鈦、TA3純鈦、TA4純鈦等注冊單元。若產品組成部件材料不同,但作為整體組配或組合使用的產品可按同一注冊單元申報。

九、如何在兩個臨床試驗機構開展的醫(yī)療器械臨床試驗，是否需要明確一家作為牽頭單位？

對于在兩個臨床試驗機構開展的醫(yī)療器械臨床試驗，若其臨床試驗設計符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》中多中心臨床試驗的相關要求，應當明確一個臨床試驗機構作為牽頭單位，并按照同一試驗方案同期開展臨床試驗，以確保在臨床試驗方案執(zhí)行、試驗用醫(yī)療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗的統(tǒng)計分析原則和方法可參照多中心臨床試驗的要求進行。由牽頭單位組織匯總兩個臨床試驗機構試驗小結，形成臨床試驗報告，加蓋兩個臨床試驗機構印章。

十、單組目標值醫(yī)療器械臨床試驗設計中，目標值的定義和構建原則是什么?

與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結果是否在指定的目標值范圍內，從而評價試驗器械有效性/安全性。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業(yè)領域內公認的最低標準。

目標值是專業(yè)領域內公認的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。目標值通常為二分類（如有效/無效）指標，也可為定量指標，包括靶值和單側置信區(qū)間界限（通常為97.5%單側置信區(qū)間界限）。對臨床試驗結果進行統(tǒng)計分析時，需計算主要評價指標的點估計值和單側置信區(qū)間界限值，并將其與目標值進行比較。 

目標值的構建通常需要全面收集具有一定質量水平及相當數量病例的臨床研究數據，并進行科學分析（如Meta分析）。隨著器械技術和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變，需要對臨床數據重新進行分析以確認。

十一、醫(yī)療器械臨床試驗若采用平行對照設計，對照產品的選擇原則是什么？

對于治療類產品，選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。標準治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照，此時，尚需綜合考慮倫理學因素。若已上市產品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據具體情形，考慮標準治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。

十二、開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，是否可選擇相似產品作為對照產品？

開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，可綜合考慮產品設計特征、臨床試驗前研究結果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產品作為對照產品。

十三、已有境外醫(yī)療器械臨床試驗數據的產品，如境內也有已發(fā)布的相應產品的臨床試驗指導原則，此時產品境外臨床試驗數據是否必須完全滿足境內相應指導原則要求？

境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區(qū)）的技術審評要求，但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結論。但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫(yī)療器械的安全性有適當的證據支持。若國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布特定醫(yī)療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據。

十四、接受境外醫(yī)療器械臨床試驗數據時，是否境外臨床試驗數據中一定需要包括華人試驗數據？

接受境外醫(yī)療器械臨床試驗數據時，境外臨床試驗數據中不一定需要包括華人試驗數據。根據《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據指導原則》，可能對臨床試驗結果產生影響的因素不僅限于人種差異，需根據產品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。根據醫(yī)療器械發(fā)展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知，能夠對大部分醫(yī)療器械的臨床試驗數據所產生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或對已有的臨床試驗數據進行亞組分析。

十五、列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械是否必須在境內開展臨床試驗？

根據《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據本指導原則提交境外臨床試驗數據。在遵循倫理原則、依法原則和科學原則的基礎上，境外臨床試驗數據如符合我國注冊相關技術要求，數據科學、完整、充分，可不在境內開展臨床試驗。

十六、若注冊產品中包括A和B兩個型號，申辦者是否可選擇典型型號A型號開展臨床試驗？

可以選取典型型號A開展臨床試驗，對于未開展臨床試驗的型號B,應詳述B型號與A型號的相同性和差異性，評價差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響。

十七、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托檢驗？ 

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應依據現有臨床實踐和理論基礎，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構可能不具備相關檢測條件。對于此類情況，申請人應盡可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。提交臨床試驗機構與受委托機構的委托證明文件，并評價對比方法的方法學研究和整體質量。

十八、臨床檢驗器械臨床試驗設計中計算樣本量時，是否可以參照《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》？

可以，《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》適用范圍明確本指導原則適用于產品組成、設計和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產品、診斷類產品，不包括體外診斷試劑。因此，臨床檢驗器械在臨床試驗設計計算樣本量時可以參照該指導原則相關要求。

十九、通過同品種醫(yī)療器械臨床數據進行臨床評價時，如果選取其他注冊人的產品作為同品種醫(yī)療器械進行對比，生產工藝、臨床數據等資料需不需要獲取同品種醫(yī)療器械注冊人的授權？

根據《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（總局通告2015年第14號），對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數據進行分析評價的要求中，明確數據應是合法獲得的相應數據?！妒称匪幤繁O(jiān)管總局關于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監(jiān)[2015] 247號）基于數據應合法獲得，規(guī)定依據《導則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產工藝、臨床數據等資料，申請人應提交同品種醫(yī)療器械生產工藝、臨床數據等資料的使用授權書?！夺t(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之五》對于醫(yī)療器械臨床評價數據授權要求進行了進一步解讀，對于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數據等提出授權要求，以保證數據來源的合法性；使用公開發(fā)表的數據，如公開發(fā)表的文獻、數據、信息等，不需取得授權。因此，通過同品種醫(yī)療器械對比進行臨床評價時，若選取其他注冊人的產品作為同品種醫(yī)療器械，數據如果來自公開數據、試驗測量、行業(yè)共識等，可不要求提供數據使用授權書。

二十、《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中關于同品種醫(yī)療器械的判定，提出十六項對比項目，需要逐項對比嗎？

《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中提到“與每一個同品種醫(yī)療器械進行對比的項目均應包括但不限于附2列舉的項目”同時指出“若存在不適用的項目，應說明不適用的理由”，附錄2列舉了包括基本原理、安全性標準、符合的國家標準、行業(yè)標準、適用范圍等項目。申請人在進行對比時，應充分考慮產品的設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度等，選擇對比項目并闡述理由，例如超聲理療設備比對應重點考慮設備的結構組成、基本原理、主要性能指標、關鍵部件（主要指探頭或治療頭）、預期用途等，對于生產工藝、使用方法等，由于生產工藝對該產品的安全有效性的影響可通過其他項目的對比進行評價，使用方法對于同類產品基本相似，可不進行對比。

二十一、某產品從II類升到III類，類別調整后的產品可采用自身臨床數據作為同品種臨床數據進行臨床評價嗎？

可以，但應充分收集其作為II類產品時的上市前和上市后數據，進行合理地總結和分析。主要關注申報產品是否在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險是否可接受；產品的臨床性能和安全性是否均有適當的證據支持。

二十二、按照同品種醫(yī)療器械臨床數據進行臨床評價時，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻怎么辦？

同品種醫(yī)療器械臨床數據的收集、分析與評價，根據申報產品設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度的不同，具有不同作用，包括確認同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認，風險受益是否在可接受范圍內；充分識別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風險，為申報產品的風險受益分析提供信息；通過臨床數據確認非臨床研究的剩余風險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結果的評價提供臨床數據等。

同品種產品臨床數據除了臨床文獻數據，還包括臨床經驗數據和臨床試驗數據，臨床經驗數據包括已完成的臨床研究數據集、不良事件數據集和與臨床風險相關的糾正措施數據集，其中不良事件數據集可以通過監(jiān)管機構上市后的投訴、不良事件公開獲取。

此外，申請人還需確認選取的同品種產品是否為同類產品中臨床關注度較高的、安全有效性已得到公認的產品，以及文獻檢索策略是否恰當，能否保證檢索的全面性。

二十三、第三類高風險醫(yī)療器械臨床試驗審批申請獲批準后，申請人是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批準確認，其可以按提交的臨床試驗方案開展臨床試驗？

第三類高風險醫(yī)療器械臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，目的是保障受試者權益，審查重點是產品的臨床前研究、臨床受益與風險分析。臨床方案的設計可能會影響到臨床試驗給受試者帶來的風險和受益，因此臨床試驗方案是臨床試驗審批申請的審核內容之一。但是，臨床試驗審批程序并不對申請人提交的臨床試驗方案進行最終確認。申請人可以參考醫(yī)療器械臨床試驗審批以及注冊申報過程中與審評審批人員的溝通交流情況，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》要求對臨床試驗方案進行修訂完善，技術審評機構也會在后續(xù)的審評審批過程中對產品的安全性、有效性進行綜合評價。